博科园-科学科普
几乎每个人体细胞的活动，都受到生物钟的调控，基因的表达也是如此。科学家发现，有些基因倾向于早上表达，有些在晚上更活跃。如果一种药物的作用目标更多是在早上出现，那么在早上服药，药效可能是最好的。如果错过这个时间，药物的疗效不仅会打折扣，有时可能还会危害健康。这篇刊登于《环球科学》8月新刊的文章，将为我们讲述药物效果与时间之间的神奇联系。
中世纪的一个凌晨，一位修道士开始呼哧呼哧地喘气，并因为恐惧而大喊大叫。他的兄弟赶紧找来治疗师，尽量让他好过一点。治疗师也知道，哮喘是夜间猛兽。但是，在这种假想的情况下（尽管过去它可能确实发生过），人们能做的只是等症状自己消失。
得益于古老的医学汇编，我们知道，在很早以前医生就意识到，有些疾病在一天的不同时间可能有不同的症状。早在公元五世纪，罗马医生塞利乌斯·奥雷利安努斯（CaeliusAurelianus）就曾写道，天黑后哮喘发作更为常见。年，德国医师克里斯托弗·维尔从（ChristopherWirsung）甚至更为精确地指出，哮喘往往在凌晨两点到黎明之间发作。他们还观察到，血压、心率、胸痛和心脏病等疾病也具有某种节律性。
当然，这些细微的观察，连同它们的应对之策早就被当成了民间偏方。比如说，奥雷利安努斯就曾建议耳朵疼痛的患者，用藏红花、醋、没药、榅桲以及其他一些有用没用的物质混合成膏，涂抹在疼痛区域。维尔从则坚决认为恶臭对心脏有害。短短几个世纪之后，科学家开始意识到，利用身体的节律，也许有助于疾病治疗。生物学家弗兰兹·哈伯格（FranzHalberg）就是研究这一领域的先驱，他把这门学科叫作时间生物学（Chronobiology）。哈伯格主要研究个体，甚至单个细胞的生物测量数据随时间的规律性波动。
但是首先，哈伯格和其他研究时间生物学的科学家必须得说服同行和大众认可，时间生物学是一门严肃的科学。年，哈伯格在接受《人物》（People）杂志的专访时，一个被称为“生物节律”（biorhythems）的概念正大行其道：它基于你的出生日期画出三条上下波动的曲线，分别代表智力、身体和情绪状况。当时，NFL的达拉斯牛仔队（DallasCowboys）甚至根据它来制定比赛战术。“生物节律”似乎还成功地预测了“电影皇帝”克拉克·盖博（ClarkGable）致命的心脏病发作。有一段时间，人们甚至用它来规划性行为的时间，希望能借此影响孩子的性别。
哈伯格强调，他的研究跟“生物节律”毫不相干，并认为“生物节律”很“无聊”。哈伯格告诉《人物》杂志记者，“我们发现，身体每个系统都存在节律。”哈伯格于年去世。“还有更多的（节律）将被发现，被测量，最终被利用。从吃饭时间到服用抗癌药物的时间，遵循而不是违背身体的节律，可能是健康与疾病，甚至生与死之间的巨大差别。”
弗兰兹·哈伯格
起初，这一理论遭到很多质疑。它听起来太不切实际了。癌症治疗怎么就最终归结到时间身上了？在《人物》杂志的报道中，哈伯格的一些同事把他的想法看作是“妄想”。在当时，大多数生物学家都不认为时间有什么影响。只要时间方便，他们想什么时候做实验就什么时候做实验，并能得到很好的实验结果。即使有些时候实验结果不一样，可能的原因也有一大堆。
然而在今天，研究人员知道，时间确实是影响实验或治疗成败的一个因素。他们正在追踪一天的不同时间如何对应我们身体里面的节律，进而帮助医生更加安全、有效地治疗一系列疾病。
基因表达的节律
尤利·席布勒（UeliSchibler）回忆起年的一天，一位学生走进他的办公室说，“你得把这篇论文撤回，它全都是假的。”当时，席布勒教授在日内瓦大学任职，研究一种被称作“转录因子”的物质。DNA存储着生命活动必需的所有指令，通常被紧紧地缠绕在细胞核里面。当细胞需要一组特定的指令（某个基因）时，细胞核中的蛋白质就会展开相关的DNA片段，开启转录过程。转录产物mRNA随后离开细胞核，到达细胞质。在那里，mRNA上的信息会被读取出来，指导合成蛋白质。这个过程就叫做基因表达。其中，转录因子是关键。
转录因子可能形状各异，但它们有一个共同的特点，那就是能够控制转录发生的方式和时间。要做到这一点，它们会把自己固定在DNA上面。转录因子本身也是由基因编码控制合成的蛋白质，这样整个过程就是一个闭合的环了。之前，席布勒实验室有一位博士后研究员，他一直在尝试从肝脏中分离出一种转录因子。整项工作似乎进展顺利。他从大鼠身上提取出了这种转录因子，叫作DBP，并确定了它的蛋白质序列，找到了编码它的基因。在当时，研究转录因子如何影响单个组织仍处于起步阶段，所以这项研究无疑是让人兴奋的一项进步。那位博士后研究员在著名的《细胞》（Cell）杂志上发表了一篇论文，席布勒说：“那会儿，他很开心，我也很开心。”
后来，那位博士后研究员离开实验室，成了一名助理教授。另一名学生接手了他的研究项目。三个月后，这名学生投下一颗重磅炸弹：他多次重复了实验，却从未发现转录因子。
席布勒很难相信自己指导的博士后研究员会在论文中作假，但除此之外还能是什么？他当即亲自重复了这一实验。让席布勒困惑的是，这一次DBP又出现了。在核对了每一个变量后，他们发现了一个疑点。那位博士后研究员是在下午早些时候进入实验室，从大鼠肝脏中分离出这种蛋白，而席布勒也是在下午做的实验。但是，接手这项工作的学生早上七点左右就来实验室了。
原来，当这位学生在寻找转录因子时，转录因子的水平还检测不出来。当时，研究人员普遍认为，在一天的任何时间，基因都在或多或少地持续指导合成蛋白质。但是，合成DBP的基因的表达是以24小时为周期：早上几乎不合成蛋白质，但是到了下午，蛋白质水平飙升倍。同年晚些时候，席布勒和合作者在《细胞》杂志上发表了第二篇论文，阐述了这种令人惊奇的模式。
在此后的几十年里，世界各地的研究人员发现，每日表达有高有低的基因并不是异端分子。20世纪90年代后期，研究人员发现，在蓝藻（进行光合作用）身上，超过80%的基因根据昼夜节律合成蛋白质。这一发现可以解释得通，因为这些生物的生存和与阳光息息相关。但是很快，研究人员就发现，苍蝇、老鼠身上的很多基因也存在表达周期。年，如医院医疗中心任职的约翰·霍格奈实（JohnHogenesch）发表了一篇论文，详细研究了这一现象。霍格奈实和同事追踪了小鼠体内近个基因的表达，它们分布在12个不同的组织里面。研究团队每两个小时记录一次基因的表达水平。他们发现，在黎明和黄昏即将到来之前，基因表达便进入高峰期，很多基因开始变得活跃。此外，研究人员还发现，周期性表达的基因在小鼠整个基因组中的比例高达43%。
谷歌学术的数据显示，霍格奈实的研究已被引用超过次。涉及昼夜节律基因表达的论文也从最初的涓涓细流汇成汪洋大海。今年2月份，索尔克生物研究所的特旦安达·潘达（SatchidanandaPanda）和合作者在《科学》（Science）杂志上发表了最新研究，他们估计哺乳动物的基因组中有高达82%的基因的表达与时间有关。这一结果是基于对非人灵长类动物的研究得出的，潘达认为这种差别可能是因为他们在研究中选择了更多组织的样本，“这让事情变得完全不一样了，意味着基因组会受时间的影响。”
不妨把人体比作成一台鲁布·戈德堡机械（RubeGoldbergmachine），它由数以千计的小零件组成。在某一时刻，齿轮、篮筐、弹簧都要对准，才能保证生命继续进行下去。但是我们发现，弹簧或篮筐不是什么时候都在那里。如果你把一颗弹球从滑轨上送下去，它早上的行进路线和晚上的路线可能不太一样。
所有这些表达的总指挥就是生物钟。这个名字可能会让你误会，觉得它是大脑里面的某个部件或区域，但实际上它是一组蛋白质，有十几种之多。就在研究人员揭示基因表达的周期性的同时，有人则在解开生物钟方面的谜团。我们现在知道，大脑中有一个光敏区域——即昼夜节律起搏器（circadianpacemaker），在它的指示下，时钟蛋白的水平在一天当中上下波动。时钟蛋白驱动着其他所有在每天周期性表达的基因：它们按下按钮，拉下操纵杆，让一些蛋白质发挥作用，终止另一些蛋白质的合成，控制着从细胞分裂到新陈代谢的所有生命活动。并且，时钟蛋白几乎存在于我们身体的每一个细胞里面。
这些研究的重要性愈发显著：年的诺贝尔生理学或医学奖被授予三位研究生物钟的科学家，表彰他们发现了一种关键的时钟蛋白。在细胞中，这种核心时钟蛋白在夜间积聚，在白天会被降解，就像机器的曲柄轴一样循环往复。生物钟研究人员的这些发现意味着，在生物个体层面上，任何事情都有好时机和坏时机，医学治疗更是如此。但好时机到底是什么时候呢？
毒药还是良药？
在市场上，对乙酰氨基酚（acetaminophen）有很多商品名，比如泰诺（Tylenol），但它却是隐形杀手。对乙酰氨基酚可能是使用最为广泛的一种止痛药，用来治疗头痛、肌肉酸痛等。但是一旦服用过量，对乙酰氨基酚可能会对肝脏造成损伤。如果不接受治疗，患者可能会在几天之内死亡。在美国，每年超过人次因为过量服用对乙酰氨基酚而被送进急诊室。
服药时间不对，普通的感冒药也有可能造成致命损伤。
那么，对乙酰氨基酚特有的杀伤力是否和人们的服用时间有关呢？英国华威大学的时间药理学家罗伯特·达尔曼（RobertDallmann）和同事在小鼠研究中发现了有趣的证据，证实二者确实有关。如果你在早上让小鼠摄入危险剂量的对乙酰氨基酚，小鼠啥事也没有。但是，“如果是在晚上，小鼠的肝脏基本上就完蛋了，”达尔曼说。
原理是这样的：CLOCK和BMAL1是两种关键的生物时钟蛋白，当它们在肝脏中以每天为周期进行循环时，将打开某个基因开关，让后者开始转录DBP蛋白。DBP蛋白能激活细胞色素P氧化还原酶，这种酶是肝酶的一种，负责分解药物、酒精和食物。这些肝酶的含量，在人体中是在早上快速升高，而在夜行动物小鼠中则是晚上升高。席布勒说，这可能是因为肝脏会在个体最有可能进食的时候准备好这种酶。
细胞色素P酶还能给另外一种蛋白质——CYP2E1——添加电子。如果人或是小鼠最近服用了对乙酰氨基酚，CYP2E1就会“夹到”药物分子上。在一系列迅速而微小的变化之后（摄入一个氧气分子，用电子置换质子），对乙酰氨基酚就会脱水，变成极其危险的毒药。
在大多数情况下，这种毒药并不会存在太久。一旦产生，它就会被另一种酶捕获，接着被一种抗氧化剂分解成无害物质。但这种抗氧化剂恰好也遵循昼夜节律。当摄入对乙酰氨基酚时，如果细胞色素P酶在场，又没有足够多的抗氧化剂，毒药就会累积，导致危险发生。对小鼠来说，晚上是危险时间。对人类来说，如果人体遵从一样的生物学原理，危险时间就是早上。
有趣的是，摧毁生物钟就能消除早上和晚上的致命区别。达尔曼说：“我们证明了，如果关闭肝脏的‘生物钟’，这种节律就会消失。在这些无时钟的细胞里面，基因的表达更加混乱，就像是鲁布·戈德堡机械的所有部件同时在运转。如果基因表达长时间这么混乱，动物恐怕不会活太久。但是，小鼠实验确实证明了生物钟是药物作用的关键。”
节律对药物的影响
如果基因组中有这么多的基因只在一天当中的特定时间合成蛋白质，并且药物又与这些蛋白质相互作用，那么用药时间很可能会影响更多药物，而不只是对乙酰氨基酚这一种。年，霍格奈实和同事在一篇论文中指出，在美国每种最常用的药物中，有56种药物作用的蛋白质属于节律表达。在这些药物当中，又有一半的药物在人体内的留存时间短于6小时，意味着给药时间很可能会对它们的药性产生影响。举例来说，用于预防心脏病发作的阿司匹林在人体内的半衰期很短。霍格奈实的研究显示，阿司匹林针对的酶在心脏、肺和肾脏组织中都属于昼夜周期表达。这或许能解释年一项针对高血压患者的试验结果，即睡前服用阿司匹林能降低血压，而清晨服用则会使血压稍微升高。年，一项更小规模的随机人类研究表明，睡前服用阿司匹林会导致某种血细胞活动减少，从而引发血栓。早上服用阿司匹林则不会。
除了探索昼夜节律对常用药物的影响之外，现在很多研究人员对所谓的时间疗法也很感兴趣。时间疗法是指寻找治疗的最佳时机，以达到最大程度的安全和疗效。他们
